Pandemic Legacy - это игра для совместной кампании, в которой общая сюжетная линия длится от 12 до 24 сеансов, в зависимости от того, насколько хорошо ваша группа играет в игре. Вначале игра начинается очень похоже на обычную пандемию , в которой ваша команда специалистов по борьбе с болезнями мчится на время, путешествуя по миру, вылечивая очаги болезней и исследуя лекарства от каждой из четырех эпидемий, прежде чем они выйдут из-под контроля.

Во время своего хода игроку доступны четыре действия, с помощью которых он может путешествовать по миру различными способами (иногда требуется сбросить карту), строить сооружения, такие как исследовательские станции, лечить болезни (удаление одного куба с поля; если все кубики одного цвета были удалены, болезнь была искоренена), обменивайтесь картами с другими игроками или найдите лекарство от болезни (требуется сбросить пять карт одного цвета на исследовательской станции). У каждого игрока есть уникальная роль с особыми способностями, которые помогают им в этих действиях.

После того, как игрок выполнил свои действия, он берет две карты. Эти карты могут включать в себя карты эпидемий, которые помещают на поле новые кубики болезней и могут привести к вспышке болезни, которая еще больше разнесет кубики болезней. Вспышки дополнительно увеличивают уровень паники в городе, делая поездку в этот город более дорогим.

Каждый месяц в игре у вас есть два шанса достичь целей этого месяца. Если у вас получится, вы выиграете и сразу перейдете к следующему месяцу. Если вы проиграете, у вас будет второй шанс с дополнительным финансированием для выгодных карт событий.

В ходе кампании будут введены новые правила и компоненты. Иногда это потребует от вас постоянного изменения компонентов игры; это включает запись на карточках, разрывание карточек и нанесение постоянных наклеек на компоненты. Ваши персонажи могут получить новые навыки или пагубные эффекты. Персонаж даже может быть полностью потерян, после чего он больше не доступен для игры.